巨噬细胞活化综合症
我侄子今年得了这个病,有什么好的治疗办法,在哪家医院看比较好?现在住在北京儿童医院.
参考答案:自身免疫疾病，我是学生物的，对医学外行，从我学过的一点免疫学知识来说，这个病很有可能治不好。
下面是一篇关于巨噬细胞活化综合症学术文章，引自2000年医学研究生学报，作者王学文，南京军区南京总医院血液病科，你可以和这个医院先联系一下。
噬血细胞综合征研究进展
王学文
摘要：噬血细胞综合征(HPS)是T细胞介导的组织细胞异常增生，部分病例已证实TCRγ或β基因的单克隆重排。半数病例进展急剧，预后不良， 缺乏特效治疗；重症病例早期异基因骨髓移植优于常规化疗或免疫抑制治疗。临床和细胞形态学、组织学与恶性组织细胞增生症（MH）十分相似，尚缺乏特异鉴别标记。HPS比MH多见，部分病例常误认为MH。本文就HPS有关资料，对该病的发病学、临床表现、实验室检查、治疗及转归进行系统复习。
关键词：噬血细胞综合征； 病因； 诊断； 治疗； 预后因素
中图分类号：R593.2 文献标识码：A
文章编号：1008-8199(2000)03-0181-03
Hemophagocytic Syndrome: Recent Advances
WANG Xue-wen
(Department of Hematology, Jinling Hospital, Nanjing 210002,Jiangsu,China)
Abstract: Hemophagocytic syndrome( HPS) is an abnormal systemic proliferation of histocyte lineage mediated by Tc cells. It is confirmed that T cell receptor ( TCR) γ or β gene monoclonal rearrangements are present in some patients. It has a rapidly deteriorating course in approximated half of the patients, the outcome is usually poor, response to treatment is unsatisfactory, early bone marrow ablative chemotherapy with allograft would be a better option than conventional chemotherapy or immunosuppression. Differential diagnosis with malignant histocytosis ( MH) is usually very difficult at clinical ,cellular morphological and pathohistological aspects. Specific differential markers are yet absence. Incidence of HPS is far exceed MH, Some patients of HPS are misdiagnosed as MH. The pathogenesis, clinical features, laboratory findings, treatment and outcome of HPS are reviewed in this article.
Key words:Hemophagocytic syndrome; Etiology; Diagnosis; Treatment; Prognostic factor
0 引 言
噬血细胞综合征（HPS），或称噬血细胞淋巴组织细胞增生症（HLH），系噬血组织细胞系统性增生，其临床特征为发热，肝脾或（和）淋巴结肿大，全血细胞减少，肝功能异常和凝血障碍。1979年，Risdall 最先报告病毒相关的噬血细胞综合征（VAHS）作为一个不同于恶性组织细胞增生症（MH）的独立临床实体〔1〕，与 MH十分容易混淆，是肝脾肿大伴全血细胞减少的发热性疾病中常需鉴别的一种疾患。近20年来，对该病的起源、发病机制及治疗的研究深化了认识，刷新了概念，现综述如下。
1 组织细胞的起源
组织细胞包括单核／巨噬细胞和郎格罕(Langerhans)细胞／树突状(dendriti c)细胞。组织细胞来源于造血干细胞，巨噬细胞由粒单祖细胞(CFU-GM)分化而来，郎格罕细胞由干细胞或（和）可能由CFU-GM分化而来，郎格罕细胞进而分化为树突状细胞〔2〕，MH和HPS分别来源于恶性幼稚单核细胞和巨噬细胞〔2〕。由于二者的临床表现、细胞形态学、组织病理学很相似，有的学者甚至将它们视为MH的两个亚型。
2 病因学
HPS可分为原发性（家族性或遗传性）或继发性（反应性）〔3～5〕。 潜在性疾患有：
2.1 感染 ①病毒（EB病毒、疱疹病毒、巨细胞病毒、登革热病毒、水痘病毒、带状疱疹病毒、乙肝病毒、副流感病毒Ⅲ等）；②细菌（伤寒杆菌、不动杆菌、大肠杆菌、布氏杆菌、结核杆菌、金黄色葡萄球菌、β-溶血性链球菌、草绿色链球菌、粪链球菌、肺炎球菌）；③支原体；④真菌（念珠菌、隐球菌、荚膜组织胞浆菌）；⑤立克次体（恙虫病、Q热等）；⑥原虫（利什曼原虫、疟原虫）；
2.2 新生物 骨髓增生异常综合征（MDS）、急性非淋巴细胞白血病、T或B细胞淋巴瘤、“组织细胞”淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、霍奇金病、多发性骨髓瘤、毛细胞白血病、转移性癌肿、胃癌、恶性畸胎瘤等。
2.3 免疫介导性疾病 系统性红斑狼疮、脂膜炎、类风湿性关节炎、结节病、 炎性肠病等。
2.4 免疫缺陷状态 免疫抑制剂和（或）细胞毒药物治疗、脾切除、艾滋病、 X-联淋巴增生综合征。
2.5 其他 坏死性淋巴结炎、成人Still病、慢性肾衰、肾移植后、饮酒过量等。
据Kaito分析34例成人HPS的病因，其中原因不明20例， 血液系恶性病变5例，病毒感染4例，疟疾2例，胶原疾病2例，其他1例〔5〕。Wong分析40例东方人HPS的相关疾病为恶性淋巴瘤16例，感染16例，SLE 2例，其他6例〔3〕。Reiner报道23例HPS中18例（78％）与感染相关， 尤以病毒感染为多见〔3〕。
3 发病率
Reiner复习1982～1987年间2 634例骨髓标本，22例（0.8％）确定为HPS， 年发病4例， 年龄22～77（中数44）岁， 男性多于女性。Wong报道1987～1991年4 000份骨髓涂片标本中40例（1％）符合HPS，年龄1～84（平均46.5）岁，男女之比为3∶2。
4 临床表现和实验室检查
本病的临床类型和经过可从低度进展型〔2〕、良性至暴发型、致死型〔2〕。据73例统计，主要症状的比例：发热43/57例(75.4%)，发冷／出汗20/ 57例(35%)， 软弱／疲乏14／57例（24.6%），厌食16/57例（28%），胃肠道症状20/56例(35.7%)， 体重减轻14/57例(24.6%)，上呼吸道症状11/57例(19%)，迟钝3/57例(5.3%) ， 不适12/57例(21%)，关节痛／肌痛3/57例(5.3%)，出血5/57例(8.8%)和头痛4/57例(7%)〔3〕。主要表现为发热69/73例(94.5%)，淋巴结肿大31/72例(43%)，肝肿大36/72例(50%)，脾肿大38/72例(52.8%)及皮疹12/64例(18.8%)〔3〕。
4.1 实验室检查 全血细胞减少51/73例(69.9%)，贫血62/73例(84.9%)， 白细胞减少56/73例(76.7%)，血小板减少61/73例(83.6%)，中性粒细胞减少35/61例(57.4%)，淋巴细胞减少41/60例(68%)，凝血障碍26/39例(66.7%)，血清转氨酶和（或）胆红素增高41/46例(89%)，氮质血症19/47例(40%)，抗核抗体阳性0/5～ 4/8 例，Coombs试验阳性0/14～5/18例，凝血系统异常可见凝血凝血酶原时间和活化的部分凝血活酶时间延长，低纤维蛋白原血症(57%)和／或FDP增高〔3〕。
4.2 骨髓象检查 Reiner等报道HPS患者23例骨髓检查均见噬血组织细胞增多，6／15例(40%)骨髓纤维化，8／23例(35%)有核细胞增生减低，8/23例(35%)浆细胞增多，粒系和红系前体细胞减少，分别见于7/23例(30%)和5/23例(22%)，巨核细胞增多17%(4/23例)，检出淋巴瘤细胞、红系生成异常、 铁染色阴性及环状铁粒幼细胞各为13%(3/23例)，肉芽肿、巨幼变、骨髓坏死和白血病各为9%(2/23例)〔3〕。
4.3 组织学检查 吞噬性组织细胞增多累及骨髓、淋巴结窦状隙和髓索、 脾红髓、肝血窦和门脉区，偶可浸润其他器官，如肺、心、肾上腺、中枢神经系统、肾、子宫和胃。MH不同于HPS之处是：前者细胞学上组织细胞不成熟， 噬血细胞较少，较少累及骨髓，器官浸润更弥漫，淋巴结结构较大区域消失，缺少淋巴细胞消减〔3〕。
5 诊断和鉴别诊断
HPS的诊断标准为〔4～6〕：①发热1周以上(高峰≥38.5℃)；②肝脾肿大伴全血细胞减少； ③肝功能异常及凝血功能障碍；④噬血组织细胞占骨髓涂片有核细胞≥2%，或≥ 3% 或2 500个细胞/ml骨髓液，或（和）累及骨髓、淋巴结、肝、脾组织。HPS与MH之间临床和细胞形态学、组织学的差异并不十分清晰。HPS较MH更为常见， 较多的HPS被误诊为MH，由于缺乏明确的诊断标记，二者鉴别困难〔7〕，屡有交互误诊的报道〔3〕；或生前呈暴发性经过，严重肝衰和全血细胞减少，提示MH， 但尸检则为HPS;或死前骨髓涂片示组织细胞为良性细胞学，而死后病理检查为MH的弥漫性浸润〔3、8〕。主要鉴别参考依据为组织细胞的成熟度、噬血活跃的程度和转归。有些患者实际上区分并不可能，尚有待MH细胞克隆标记的确立〔3〕， 有的作者已经对区分这两种病的必要性表示质疑〔6〕。
6 发病机制
目前认为HPS患者血细胞减少有多种因素参与：①噬血细胞增多， 加速血细胞的破坏；②血清中存在造血祖细胞增殖的抑制性物质，骨髓内粒系和红系前体细胞和巨核细胞进行性减少，归因于抑制性单核因子和淋巴因子的产生，诸如γ-干扰素、肿瘤坏死因子（TNF）和白介素-1以及造血生长抑制因子的产生〔3,8〕。
HPS的发病机制〔3,5,〕：①存在免疫调节障碍或免疫失衡〔5〕；②淋巴和单核因子持续产生，作为免疫应答的反应性T细胞分泌淋巴因子可活化巨噬细胞， 尤其如γ-干扰素不仅能抑制造血，而且亦能活化巨噬细胞，淋巴因子GM-CSF亦激活巨噬细胞；③遗传因素影响机体对感染的反应方式，如家族性噬红细胞性淋巴组织细胞增生症和X联淋巴增殖综合征的儿童可发生类似的血液学异常；④存在单克隆性T细胞增殖，在EB病毒相关噬血细胞综合征(EBV-AHS)的患者采用PCR法检测10/ 11例呈TCR γ链重排〔8〕，亦有报道TCR β基因的单克隆性重排〔9〕，显示EB病毒感染T 细胞引起单克隆增殖的可能，或许是末梢T细胞“肿瘤”的一种特殊类型〔8〕。EBV-AHS患者EBV整合入宿主T细胞染色体基因组造成单克隆T 细胞增生（从良性到新生物前期或明显的恶性增殖）伴异常的T细胞。为何异常的T细胞反应导致组织巨噬细胞的吞噬行为改变，可能由T细胞过度分泌的淋巴因子所介导〔9〕。
7 治 疗
继发性HPS应作病因探索，针对病因进行相应治疗。原发性HPS或病因不明未检出明显潜在疾患者除加强支持治疗和并发症的治疗外，目前尚无特效治疗。大多数患者需输血支持，约1／3患者需输注浓缩血小板〔4〕。
HLH本质上为细胞因子病(cytokine disease)或巨噬细胞激活综合征。对于高细胞因子血症的治疗对策为：①类固醇疗法〔1〕或大剂量甲基强的松龙冲击〔5〕；②静脉滴注大剂量丙种球蛋白（多用于VAHS）〔10〕;③抑制T淋巴细胞活化的特异性抑制剂环孢素A〔11〕或联用G-CSF治疗VAHS，或抗胸腺细胞球蛋白；④直接拮抗细胞因子的抗TNF抗体〔12〕和IL-1受体拮抗剂〔13〕；⑤为抑制或减少淋巴因子的供应源可采用化疗〔5、8〕，包括CHOP、CHOPE 方案或缓慢静滴长春新碱〔5〕。已应用鬼臼类(VP16)治疗原因不明的重症HPS〔15〕 、EBV-AHS〔14〕或淋巴瘤相关的HPS（LAHS）〔15〕奏效； ⑥骨髓根治性治疗和异基因骨髓移植〔9〕，优于常规化疗和免疫抑制治疗。 近来报道采集浓缩的CD34阳性细胞自体外周血干细胞移植，并用IFN-γ加环孢素诱导自身GVHD，可提高成人LAHS的疗效，并防止复发〔16〕; 对于某些不易与MH鉴别的HPS患者，由于恶性疾患未被确认，抗新生物治疗有时是犹豫难决的，但从预后分析表明，及时启用化疗是必需的〔5〕。
8 预后因素及转归
Kaito等报道住院期间的危险因素为总胆红质增加(P=0.000 1)、 血小板进行性减少(P=0.001 5)、贫血(P=0.002)和血清ALP增高(P=0.005)。 与死亡相关的危险因素为年龄>30岁，存在弥散性血管内凝血(DIC)(FDP>10 μg/ml)，铁蛋白（>500 ng/ml）和β2微球蛋白(>3.0 μg/ml)增高，贫血(Hb<100 g/L)伴血小板减少(<100×109/L)和黄疸。此外，无淋巴结肿大与预后不良显著相关(P=0.022)。作者指出具有HPS危险因素的患者应该积极化疗和支持治疗〔5〕。 Imushuku，等认为高细胞因子血症， 如IFN-γ增高与HPS的严重度相关〔17〕。Ishii等强调血清TNF浓度>50 pg/ml 生存期最短〔18〕。Ohga指出血清IFN-γ值为反映HPS病情发展的最敏锐的指标。Fujiwara等检测小儿HPS 32例，其中IFN-γ值29/32例、IL-6值31/32例、sIL-2R值30/32 例增高，认为这三项的异常增高是HPS的预后指标。由单核／巨噬细胞由来的TNF-α、IL-1β值增高，分别见于9/16例，5/27例〔19〕。
HPS预后不良，约有半数病例死亡〔2,4,9〕。呈暴发性经过者病情急剧恶化，4周内死亡。生存者1～2周血细胞数恢复，肝功能恢复需较长时间（3～4周）。Kaito等报道HPS患者34例中14例生存，20例（58.5%）死亡〔5〕，20例死亡者中13例(65%)为原因不明的HPS患者。Wong等报道40例东方人群反应性(R)HS，其中18例(45%)死于RHS或潜在疾病的并发症〔4〕。Cline报道HPS23例中57%死亡〔2〕。血液恶性疾患患者中，合并HPS和不合并HPS组平均生存期分别为7个月、48个月，呈显著性差异〔16〕。T／NK-LAHS患者预后绝对不良〔20〕。主要死亡原因为出血、感染、多脏器功能衰竭和DIC〔4、8〕。 Elizabeth，等报道52例伴VAHS的致死性传染性单核细胞增多症(IM)，认为继发于EB-VAHS 的骨髓损害（组织细胞吞噬血细胞和骨髓坏死）在导致IM死亡中起主要作用，死因为继发感染和出血〔21〕。
作者简介：王学文(1940-)，男，江苏无锡人，主任医师，教授，医学本科，从事血液病专业。
作者单位：王学文（南京军区南京总医院血液病科 ,江苏南京 210002）